Ramona và Beezus xoay quanh cô bé học sinh lớp ba dễ thương tên là Ramona, một đứa trẻ sở hữu trí tưởng tượng phong phú cùng nguồn năng lượng dồi dào. Cô bé thường xuyên bày ra những trò trêu chọc tinh quái, đôi khi khiến người xung quanh nhầm tưởng như những tai nạn vô ý, trong đó người chị gái Beezus luôn là đối tượng quen thuộc để cô bé chọc ghẹo. Trong lúc người chị Beezus đang mải mê tìm cách hẹn hò cùng chàng trai Henry, gia đình của hai chị em lại bất ngờ đối mặt với những nguy cơ có thể làm rạn nứt mái ấm thân yêu. Đứng trước tình thế cấp bách, cô bé Ramona đã quyết định vận dụng sự nhanh trí và những trò nghịch ngợm láu cá vốn có để tìm cách bảo vệ tổ ấm của mình trước khi quá muộn. Bộ phim mang phong cách gia đình hài hước, nhẹ nhàng kết hợp yếu tố phiêu lưu, với sự góp mặt của các nữ diễn viên Joey King, Selena Gomez và Bridget Moynahan.