Lấy bối cảnh vào cuối thập niên 1940, bộ phim tái hiện câu chuyện về một cặp đôi tội phạm khét tiếng được biết đến dưới biệt danh kẻ sát nhân những trái tim cô đơn. Hai kẻ này đã gieo rắc nỗi kinh hoàng khi ra tay sát hại gần chục nạn nhân vô tội. Thủ đoạn của chúng là tìm kiếm và tiếp cận các mục tiêu thông qua những mục thông tin cá nhân đăng trên báo chí. Đứng trước chuỗi án mạng tàn nhẫn, hai viên thám tử dày dạn kinh nghiệm phải lần theo từng manh mối mờ nhạt trong cuộc truy lùng căng thẳng để tóm gọn bộ đôi sát thủ nguy hiểm này. Những Trái Tim Cô Đơn 2006 thuộc thể loại chính kịch, hình sự kết hợp tình cảm, có thời lượng kéo dài 108 phút. Tác phẩm quy tụ dàn diễn viên gồm John Travolta, Salma Hayek, Jared Leto, James Gandolfini và Scott Caan.