Mẹ Vợ Thần Thánh mở đầu với nỗi niềm của Bách Hoa tiên nữ Tử Vi, người dù sống trong cảnh tiên giới trường sinh bất tử nhưng vẫn luôn khao khát được nếm trải tình yêu chốn nhân gian. Trốn xuống phàm trần, cô nàng ngây thơ tình cờ gặp Đinh Thìn, một gã chuyên nghề lừa đảo kiếm sống. Dù liên tục bị Thìn lừa gạt, Tử Vi vẫn bám chặt lấy anh và cuối cùng duyên số đưa đẩy cả hai nên duyên vợ chồng. Sóng gió nổi lên khi Cung chủ Lỗ Hoa phát hiện con gái hạ phàm nên kiên quyết ngăn cấm mối tình tiên phàm, nhưng càng chia rẽ thì đôi trẻ lại càng khăng khít. Biến cố thực sự ập đến khi công tử Trịnh Thủ Nghiệp vì muốn đoạt lấy Tử Vi đã trộm pháp bảo của Lỗ Hoa, khiến linh hồn của Đinh Thìn và Thủ Nghiệp bị hoán đổi. Hai vị thần linh do mắc mưu Đinh Thìn giả đã quay sang truy bắt Đinh Thìn thật, đẩy linh hồn anh vào nguy cơ tan biến vĩnh viễn. Mẹ Vợ Thần Thánh dài 20 tập với thời lượng 40 phút mỗi tập, thuộc thể loại hài hước, tâm lý và tình cảm của Hồng Kông, quy tụ các diễn viên Tiết Gia Yến, Chung Gia Hân, Lương Vinh Trung, Nguyên Hoa, Trần Sơn Thông và Lý Quốc Lân.