Rắn Độc Trên Không đưa khán giả vào chuyến bay định mệnh từ Hawaii đến Los Angeles dưới sự bảo vệ nghiêm ngặt của các đặc vụ FBI. Trên phi cơ có Sean, nhân chứng then chốt duy nhất sẵn sàng đứng ra vạch trần tội ác của ông trùm xã hội đen khét tiếng Eddie trước vành móng ngựa. Tuy nhiên, chuyến hành trình nhanh chóng biến thành thảm họa kinh hoàng khi bọn tội phạm ra tay trước. Nhằm diệt khẩu nhân chứng, một âm mưu tàn độc đã được vạch sẵn khi hàng trăm cá thể rắn kịch độc đủ kích cỡ bị tuồn vào khoang hành lý. Khi máy bay bay qua Thái Bình Dương, bầy rắn thoát qua đường thông gió, phá hủy hệ thống kỹ thuật và tấn công hành khách dữ dội, đẩy toàn bộ phi hành đoàn vào cuộc chiến sinh tồn khốc liệt giữa bầu trời. Bộ phim thuộc thể loại hành động phiêu lưu kịch tính pha màu sắc hình sự của điện ảnh Âu Mỹ, do David R. Ellis đạo diễn với thời lượng 105 phút. Tác phẩm có sự tham gia của dàn diễn viên tên tuổi gồm Samuel L. Jackson, Nathan Phillips và Julianna Margulies.