Mùa thứ hai của loạt phim 12 Con Khỉ tiếp tục câu chuyện về James Cole, một tù nhân tình nguyện chấp nhận du hành thời gian trở về quá khứ nhằm truy tìm nguồn gốc căn bệnh dịch nguy hiểm đang cướp đi sinh mạng của hàng tỷ người trên Trái Đất. Dù vậy, trục trặc xảy ra khiến anh bị đưa về mốc thời gian sớm hơn dự kiến ban đầu sáu năm. Sau khi cố gắng giải thích tình hình với nữ bác sĩ Kathryn Reilly, Cole rơi vào tình cảnh trớ trêu khi bị giam giữ bên trong một bệnh viện tâm thần. Cùng với sự hỗ trợ từ người bạn cùng phòng mất trí Jeffrey Goines và những dấu vết ít ỏi có được, anh bền bỉ tìm cách vén màn bí mật về một nhóm người đang lên kế hoạch phát động cuộc chiến tranh bằng virus hủy diệt trên quy mô toàn cầu. Tác phẩm truyền hình Âu Mỹ gồm 13 tập, mỗi tập có thời lượng khoảng 45 phút, thuộc thể loại bí ẩn, chính kịch pha lẫn phiêu lưu với sự tham gia của các diễn viên Aaron Stanford, Amanda Schull và Noah Bean.