Hồ Sơ Tuyệt Mật (Phần 4) tiếp tục mạch truyện u tối khi những lời cảnh báo bí ẩn từ thợ săn tiền thưởng ngoài hành tinh liên tục bao trùm lên cuộc sống của các nhân vật chính. Khởi đầu mùa phim là chuỗi biến cố dồn dập với tai ương đe dọa tính mạng người mẹ của đặc vụ Fox Mulder cùng cái chết bí ẩn của nhân vật X. Không khí điều tra ngày càng nặng nề khi sự tái xuất của Alex Krycek và thứ vật chất dầu đen ngoài hành tinh bị che phủ bởi tin dữ về căn bệnh ung thư hiểm nghèo mà Dana Scully mắc phải. Bi kịch tiếp nối qua sự trở lại của Max Fenig dẫn đến tổn thất nhân mạng của một mật vụ FBI. Dù các manh mối củng cố giả thuyết về một âm mưu quy mô lớn, một sự thật chấn động liên quan đến Scully bất ngờ lộ diện, đẩy Mulder vào cơn khủng hoảng niềm tin sâu sắc. Bộ phim truyền hình trinh thám, hình sự và phiêu lưu của Âu Mỹ gồm 24 tập, với thời lượng khoảng 45 phút mỗi tập. Tác phẩm do David Duchovny, Gillian Anderson và Mitch Pileggi đảm nhận các vai diễn then chốt.