Mở đầu bằng vụ nổ bom khủng bố làm rung chuyển một tòa nhà tại Dallas thuộc tiểu bang Texas, hai đặc vụ FBI Fox Mulder và Dana Scully bất ngờ bị cuốn vào một âm mưu đen tối quy mô lớn. Mức độ hiểm nguy của sự việc vượt xa mọi vụ án kỳ lạ mà bộ đôi điều tra này từng đảm nhận trước đây. Dưới sự dẫn dắt đầy hoài nghi từ một vị bác sĩ mang chứng hoang tưởng, Mulder cùng Scully quyết định đánh cược sự nghiệp lẫn tính mạng để truy vết một mầm bệnh bí ẩn. Đây là loại virus nguy hiểm chết người được cho là có nguồn gốc ngoài không gian, mang sức tàn phá khủng khiếp đe dọa xóa sổ toàn bộ sự sống trên hành tinh. Tác phẩm Hồ Sơ Tuyệt Mật (Phần 6) mang phong cách phiêu lưu, hình sự và chính kịch của truyền hình Âu Mỹ, với tổng độ dài 22 tập, mỗi tập kéo dài 45 phút. Phim có sự góp mặt của các diễn viên quen thuộc gồm Gillian Anderson, David Duchovny và Mitch Pileggi.