Grendizer U xoay quanh Duke Fleed, người sống sót sau thảm họa diệt vong tại hành tinh Fleed và trốn chạy đến Trái Đất trên một phi thuyền bí ẩn. Tại đây, anh được Tiến sĩ Umon nhận làm con nuôi và bắt đầu cuộc sống mới dưới thân phận Daisuke Umon. Nhiều năm bình yên trôi qua cho đến khi Trái Đất rơi vào tầm ngắm xâm lăng của Vua Vega cùng đạo quân hung tàn. Đứng trước hiểm họa diệt vong của hành tinh thứ hai, Duke cùng những người bạn đồng hành là Koji và Hikaru, cùng sự xuất hiện của em gái Maria Grace, đã đứng lên nghênh chiến với sự trợ lực từ cỗ máy chiến đấu hùng mạnh Grendizer. Thuộc thể loại hoạt hình hành động khoa học viễn tưởng của Nhật Bản, series được phát hành vào năm 2024 với tổng cộng 13 tập, tái hiện cuộc chiến bảo vệ Trái Đất trước các thế lực xâm lăng ngoài không gian.