Siêu Nhiên (Phần 2) tiếp nối cuộc hành trình đầy cam go của hai anh em Sam và Dean Winchester trên con đường truy lùng Azazel, con quỷ mắt vàng từng cướp đi sinh mạng của cha mẹ họ. Qua từng manh mối, dã tâm của con quỷ dần lộ rõ khi hắn tìm cách tập hợp Sam cùng những đứa trẻ sở hữu năng lực ngoại cảm nhằm phục vụ cho một âm mưu đen tối. Bi kịch xảy ra khi Sam mất mạng trong nỗ lực trốn chạy, buộc Dean phải chấp nhận một thỏa ước sinh tử đổi lấy linh hồn của chính mình để cứu người em trai. Dù Dean đã dũng cảm tiêu diệt được con quỷ mắt vàng, một thử thách còn nặng nề hơn lập tức mở ra khi cánh cổng địa ngục bị khai mở, giải phóng vô số ác quỷ ra thế giới con người. Bộ phim truyền hình dài 22 tập kết hợp các yếu tố bí ẩn, giả tưởng và kinh dị với thời lượng 44 phút mỗi tập, có sự tham gia của Jared Padalecki, Jensen Ackles và Jim Beaver.