Khi Harry Gặp Sally... mở đầu bằng chuyến đi định mệnh kéo dài từ thành phố Chicago tới New York, nơi hai người trẻ Harry và Sally cùng chia sẻ quãng đường dài trên ô tô. Trong suốt chuyến đi, cả hai liên tục tranh cãi và bảo vệ quan điểm trái ngược nhau xoay quanh câu hỏi liệu yếu tố tình dục có làm đổ vỡ tình bạn thuần túy giữa một người nam và một người nữ hay không. Thời gian trôi qua mười một năm với nhiều thay đổi trong cuộc sống của từng người, họ vẫn duy trì mối quan hệ và tiếp tục đối thoại về vấn đề đó. Dù trải qua nhiều biến động và thăng trầm cá nhân, cả hai vẫn bế tắc trong việc tìm kiếm câu trả lời dứt khoát cho sự gắn kết kỳ lạ giữa hai người. Tác phẩm hài kịch lãng mạn ra mắt năm 1989 tại Âu Mỹ với thời lượng 96 phút, do đạo diễn Rob Reiner dẫn dắt cùng sự tham gia diễn xuất của Billy Crystal, Meg Ryan và Carrie Fisher.