Bà Bộ Trưởng (Phần 5) tiếp nối câu chuyện về Elizabeth McCord, một cựu nhân viên tình báo CIA từng quyết định rời xa chốn chính trường sóng gió để tận hưởng những ngày tháng yên ả bên gia đình tại trang trại riêng. Cuộc sống thanh bình ấy bất ngờ bị phá vỡ hoàn toàn khi chiếc chuyên cơ chở đương kim Bộ trưởng Ngoại giao Hoa Kỳ gặp nạn giữa lúc các cuộc đàm phán hòa bình đang ở giai đoạn căng thẳng tột độ. Trước tình thế ngặt nghèo, đích thân Tổng thống Mỹ đã tìm đến và thuyết phục cô quay lại gánh vác chiếc ghế quyền lực còn bỏ trống. Phần phim chính kịch dài 20 tập của truyền hình Âu Mỹ có sự tham gia của dàn diễn viên tên tuổi gồm Téa Leoni, Tim Daly, Zeljko Ivanek, Patina Miller và Erich Bergen.