Anh Em Sát Thủ theo chân hai anh em sát thủ khét tiếng mang họ Sisters, những tay súng đang kiếm sống tại vùng đất miền Tây hoang dã của nước Mỹ. Cuộc sống phiêu bạt của họ bước vào thử thách mới khi nhận lệnh trực tiếp từ tay trùm quyền lực Commodore nhằm truy lùng và triệt hạ một mục tiêu cụ thể. Nhiệm vụ của hai anh em là phải thủ tiêu một nhà thám hiểm bị cáo buộc đã đánh cắp một số tiền lớn từ tay ông trùm. Trên hành trình lần theo dấu vết kẻ thù trên thảo nguyên bao la, những hiểm nguy bất trắc và mối quan hệ giữa hai người dần bị đặt trước những phép thử cam go. Bộ phim thuộc thể loại phim miền Tây kết hợp chính kịch và yếu tố hài hước, do các quốc gia Âu Mỹ, Pháp và Tây Ban Nha phối hợp thực hiện với thời lượng 121 phút. Tác phẩm có sự góp mặt của các tài tử Joaquin Phoenix, John C. Reilly và Jake Gyllenhaal.