Nàng Tiểu Thư Và Chàng Vệ Sĩ kể về cuộc đời của Isaku, cô bé mồ côi cả cha lẫn mẹ sau một vụ tai nạn giao thông thảm khốc từ năm 5 tuổi. Sau biến cố, cô được người ông vốn là một ông trùm yakuza quyền lực đón về nuôi dưỡng và lớn lên như một thành viên danh giá trong gia tộc thế giới ngầm. Thân phận đặc biệt này khiến Isaku luôn bị bạn bè cùng trang lứa xa lánh suốt những năm tháng ấu thơ. Khi chuẩn bị bước vào ngưỡng cửa trung học, cô gái trẻ khao khát thoát khỏi cái bóng của gia tộc để tận hưởng cuộc sống bình dị của một nữ sinh bình thường và hy vọng có thể tìm thấy tình yêu đích thực cho riêng mình. Bộ phim hoạt hình Nhật Bản này gồm 13 tập, thuộc thể loại tình cảm học đường xoay quanh những chuyển biến tâm lý đáng nhớ của nhân vật chính.