Gia đình Griffin tiếp tục đối mặt với chuỗi ngày xáo trộn bắt nguồn từ lối sinh hoạt kỳ quặc của các thành viên. Đứng đầu gia đình là Peter Griffin, người đàn ông trung niên mập mạp, tính khí khù khờ và vụng về đang làm việc tại một xưởng sản xuất bia. Đồng hành bên anh là người vợ Lois vốn xuất thân từ gia đình quý tộc giàu có Pewterschmidt, hiện làm công việc dạy đàn piano và chăm nom gia đình. Ba người con trong nhà gồm Meg, cô gái tuổi mười tám hay gặp phải sự bắt nạt; Chris, thiếu niên mười lăm tuổi có ngoại hình quá khổ lẫn nét vụng về thừa hưởng từ cha; và đứa trẻ một tuổi Stewie nhưng lại sở hữu trí tuệ phi thường cùng sự toan tính già dặn. Sống chung dưới một mái nhà còn có chú chó Brian biết giao tiếp, giữ thói quen hút thuốc và uống rượu martini chẳng khác nào một người trưởng thành. Những va chạm trong quan điểm sống và các hành động ngẫu hứng của từng cá nhân tiếp tục đẩy mái ấm này vào hàng loạt tình huống oái oăm. Từ các trò nghịch ngợm vượt tầm kiểm soát cho đến các rắc rối phát sinh nơi công việc của Peter, mỗi thành viên đều bị cuốn vào vòng xoáy của những hiểu lầm và thử thách đời thường dở khóc dở cười. Người Đàn Ông Của Gia Đình (Phần 2) là loạt phim hoạt hình hài kịch dài 21 tập của Âu Mỹ ra mắt năm 1999, với sự tham gia lồng tiếng của Seth MacFarlane, Patrick Warburton, Mila Kunis, Alex Borstein, Seth Green và Arif Zahir.