Bước sang mùa thứ tư, đời sống thường nhật của nhóm nhà khoa học lập dị bước vào giai đoạn chuyển biến mới xoay quanh những mối quan hệ lãng mạn. Trọng tâm của câu chuyện đặt vào quá trình Sheldon dành thời gian tìm hiểu người bạn mới Amy Farrah Fowler với vô số tình huống tương tác dở khóc dở cười. Đồng thời, Howard ra sức theo đuổi và tìm cách chiếm trọn trái tim cô nàng Bernadette, trong khi Leonard và Penny phải nỗ lực học cách giữ mối quan hệ bạn bè bình thường sau khi chia tay. Những va chạm giữa lối tư duy bác học vụng về và chuyện tình cảm đời thường mang đến muôn vàn màu sắc hài hước. Mùa phim thuộc thể loại phim hài, tâm lý và tình cảm của truyền hình Âu Mỹ phát sóng năm 2010, gồm 24 tập với thời lượng khoảng 22 phút mỗi tập. Dàn diễn viên chính gồm Jim Parsons, Johnny Galecki, Kaley Cuoco, Simon Helberg, Kunal Nayyar và Melissa Rauch.