Lấy bối cảnh miền núi Tây Bắc, bộ phim Vợ Chồng A Phủ theo chân Mỵ, một thiếu nữ người H'Mông xinh đẹp bị A Sử, con trai thống lý Pá Tra, bắt về làm vợ gạt nợ thay cha. Chôn vùi tuổi thanh xuân trong chốn ngục tù nhà giàu, Mỵ phải gánh chịu cuộc sống đọa đày không khác nào thân phận nô lệ, triền miên làm lụng nặng nhọc và chịu những trận đòn roi tàn nhẫn.
Bi kịch tiếp tục dâng cao khi A Phủ, một chàng trai bản dũng cảm dám đứng lên chống lại sự bạo tàn của A Sử, bị bắt trói đứng vào góc nhà chờ chết. Được phân công chăm sóc A Phủ, sự đồng cảm giữa hai số phận cùng khổ đã thôi thúc Mỵ đưa ra quyết định táo bạo nhằm giải thoát cho người thanh niên và tìm đường thoát khỏi xiềng xích áp bức của nhà thống lý.
Tác phẩm chính kịch kinh điển của điện ảnh Việt Nam ra mắt năm 1961 có thời lượng 73 phút, do đạo diễn Mai Lộc dàn dựng. Phim quy tụ dàn nghệ sĩ tên tuổi gồm Trần Phương, Kim Lân, Tuấn Tú, Thịnh Trịnh, Hoa Văn và Hoà Tâm.