Sát Thủ Kiểu Mỹ xoay quanh bi kịch của thanh niên Mitch, người đã sớm mồ côi cha mẹ sau một tai nạn giao thông từ năm 14 tuổi và tiếp tục gánh chịu nỗi đau tột cùng khi người vợ sắp cưới bị sát hại dã man ngay trong ngày đính hôn. Mang theo lòng căm thù sục sôi, anh được Phó giám đốc CIA Irene Kennedy tuyển mộ vào chương trình đào tạo đặc nhiệm ngầm dưới sự hướng dẫn nghiêm khắc của cựu binh Stan Hurley. Trong quá trình sát cánh điều tra hàng loạt cuộc tấn công bạo lực ngẫu nhiên nhắm vào các mục tiêu quân sự lẫn dân sự, Mitch và Stan phát hiện ra một quy luật nguy hiểm kết nối các vụ việc. Manh mối đưa họ phối hợp cùng một mật vụ Thổ Nhĩ Kỳ nhằm ngăn chặn một âm mưu bí ẩn có nguy cơ làm bùng nổ chiến tranh thế giới tại khu vực Trung Đông. Tác phẩm hành động giật gân có thời lượng 112 phút do đạo diễn Michael Cuesta chỉ đạo, quy tụ dàn diễn viên nổi tiếng gồm Michael Keaton, Dylan O'Brien và Taylor Kitsch.