Năm 1952, chàng sinh viên y khoa Ernesto Guevara hoãn học kỳ cuối để cùng người bạn ngành hóa sinh Alberto Granado thực hiện chuyến đi mô tô dài 8.000 km khắp Nam Mỹ xuất phát từ Buenos Aires. Mục tiêu của họ là khám phá những vùng đất mới và kết thúc hành trình tại bán đảo Guajira thuộc Venezuela vào dịp sinh nhật của Alberto. Chuyến đi gặp vô vàn gian truân do xe hỏng hóc, thiếu thốn tiền bạc, những bất đồng cá nhân và bệnh hen suyễn tái phát của Ernesto. Dẫu vậy, cuộc gặp gỡ với những người công nhân tại sa mạc Chile cùng chuyến thăm trại phong San Pablo ở Peru đã làm biến chuyển sâu sắc nhận thức của cả hai, làm thay đổi hoàn toàn lý tưởng sống và gắn kết tình bạn giữa họ. Hành Trình Nam Mỹ thuộc thể loại chính kịch của điện ảnh Âu Mỹ do Walter Salles làm đạo diễn với thời lượng 126 phút. Dàn diễn viên góp mặt trong tác phẩm gồm Gael García Bernal, Rodrigo de la Serna, Mía Maestro, Antonella Costa, Mercedes Morán và Jean Pierre Noher.