Chuyện phim bắt đầu vào giữa những năm 1970 một cách rất tình cờ. Cô bé Mary Dinkle tám tuổi ở Úc, sống cùng người mẹ hay say xỉn và người cha lúc nào cũng thiếu tập trung, bèn lấy cuốn danh bạ Manhattan ra chọn đại một cái tên để gửi thư kèm thanh sô-cô-la làm quen. Người nhận được thư là Max Horowitz, một người đàn ông béo phì mắc hội chứng Asperger đang sống lủi thủi ở New York. Bác ấy viết thư trả lời, cũng gửi kèm sô-cô-la, thế là cả hai bắt đầu làm bạn qua thư suốt hai mươi năm trời.
Trong hai thập kỷ trao đổi thư từ đó, cuộc sống của cả hai có rất nhiều biến động thăng trầm, thậm chí từng bị gián đoạn khi Max phải vào viện tâm thần điều trị cùng vài sai lầm đáng tiếc. Trong khi Mary lớn lên, biết yêu anh hàng xóm, gom góp tiền phẫu thuật xóa vết bớt và trải qua nỗi đau mất mát, thì Max cũng nỗ lực kiểm soát cân nặng, làm quen bạn mới và có được công việc mơ ước. Bộ phim Mary And Max cứ thế chầm chậm kể lại tình bạn kỳ lạ này, khiến người ta luôn tò mò liệu hai người có bao giờ gặp nhau ngoài đời thực.
